Discendente da una nobile e antica famiglia bolognese che dal 1347 si era trasferita a Ferrara, nacque a Reggio Emilia l’8 settembre 1474 avendo il padre il presidio della Rocca di questa città per conto del duca di Ferrara. Si trasferì poi, ancora giovinetto, nella città estense dove, di malavoglia e con scarso successo, frequentò presso l’Università i corsi di legge; solo più tardi ottenne di seguire liberamente la sua vocazione dedicandosi agli studi umanistici, arricchiti da continue letture, da appassionate conversazioni con poeti e letterati come Alberto Pio da Carpi, Ercole Strozzi e Pietro Bembo con i quali aveva stretto amicizia, ma soprattutto legandosi alla vita della sua città e agli Estensi che sempre lo avevano protetto insieme alla sua famiglia.
Entrò dunque al servizio dei signori di Ferrara in un periodo in cui la sapiente politica culturale perseguita dai duchi andava facendo di Ferrara uno dei centri più fervidi ed esemplari della civiltà rinascimentale, nonostante le continue minacce alla sua autonomia da parte di Venezia e dei papi che la portarono a condurre alterne vicende di guerre e di difficili contrasti diplomatici, nei quali si adoperò spesso anche l’Ariosto, soprattutto con i papi Giulio II e Leone X.
Le sue attitudini letterarie furono spesso utilizzate dagli estensi per l’allestimento di feste e la composizione di testi letterari, ma fu sovente distolto dai suoi studi umanistici dovendosi occupare, per necessità, di problemi più "pratici", poco consoni alla sua natura e che lo portarono a continui spostamenti al di fuori della città estense. Solo negli ultimi anni si ritirò dalla vita pubblica nella sua casa di Ferrara per dedicarsi alla poesia e talvolta, per circostanze occasionali, al teatro dove curò regie, scenografie e adattamenti, senza dimenticare nel frattempo di ampliare e correggere l’ultima stampa dell’Orlando furioso che uscì nel 1533. Morirà poco dopo, nel luglio dello stesso anno, lasciandoci oltre all’opera sua più famosa, i "Carmina", le "Rime", numerosi altri scritti, commedie e lettere.