Figlio naturale di Niccolò III, nacque a Ferrara nel 1413 e deciso a seguire la carriera militare si recò a Venezia dove ebbe come maestro il Carmagnola. Rientrato a Ferrara, dopo aver evitato la prigionia, quando le truppe veneziane furono sconfitte a Imola, fu al seguito del padre per riprendere poi di nuovo le armi nella guerra fra Venezia e Milano. Fra alterne vicende, durante le quali passò dalla parte dei Visconti, quando morì il padre nel 1441 vide succedergli il fratello Lionello al quale diede il suo appoggio in cambio di numerosi compensi, il Polesine e Rovigo con la città di Adria, le terre di Rubiera e San Martino in Rio. Divenuto principale consigliere di Lionello, da questo momento abbandonò le armi e si dedicò interamente al governo dello Stato ferrarese che gli diede la possibilità di formare quel partito e quei consensi che precedentemente non era riuscito ad ottenere, tanto che, alla morte del fratello nel 1450, la sua successione fu immediata.
Abile diplomatico cercò sempre di evitare la guerra ed ottenne un grande successo nel 1452 quando l’imperatore Federico III gli riconobbe il titolo ducale per Modena e Reggio, quello di conte di Rovigo e Comacchio e quello di signore della Garfagnana, ma non riuscì mai nelle sue mire espansionistiche, nonostante il ripetuto tentativo di intrecciare alleanze con le grandi potenze italiane e con il papa. In seguito, però, l’amicizia con il pontefice Paolo II gli consentì di realizzare nel 1471 una sua grande ambizione, il conferimento della dignità ducale per la città di Ferrara per sé e per i suoi discendenti.
Per quanto riguarda la politica interna fu importante la revisione degli Statuti ferraresi del 1287, tesa ad attenuarne le disposizioni troppo dure e repressive e che gli permisero poi di emanare nel 1476 gli Statuta Civitatis Ferrariae. L’interesse per l’arte e per gli studi umanistici, fiorenti sotto Lionello, non si attenuò favorito dal suo mecenatismo; l’amore per il libro lo indusse ad estendere la sua attenzione per le arti minori, la miniatura e la rilegatura. Grande cura venne riservata anche alla biblioteca, si formulò un nuovo inventario diviso per settori in base alle diverse lingue e si affermò una nuova concezione della biblioteca, non più solo conservativa ma a disposizione degli studiosi e di tutti gli interessati. Nella primavera del 1471 si ritirò nella villa di Belfiore, in preda ad una malattia che, pochi mesi più tardi il 19 di agosto, gli procurò la morte ed il giorno seguente venne proclamato signore di Ferrara il fratello Ercole.