Figlio di Alfonso I e di Lucrezia Borgia, nacque a Ferrara il 25 agosto 1509. Seguì la sua vocazione per la carriera ecclesiastica e, appoggiato dallo zio cardinale Ippolito, divenne arcivescovo di Milano distinguendosi al punto che il re di Francia, nel 1536, lo chiamò alla sua corte e gli procurò più tardi il titolo di cardinale, essendo papa Paolo III. In Francia, dopo una breve sosta in Italia, ritornò verso il 1561 in qualità di Legato Apostolico per controversie sorte tra la Chiesa di Roma e gli Ugonotti, incarico arduo e delicato che seppe risolvere in maniera positiva, forte delle sue capacità e della fama di cui godeva in quel paese. Esistono molte sue lettere, scritte al papa ed al cardinal Borromeo, circa gli affari della sua delegazione, interessanti soprattutto quelle dove Ippolito informa il re circa il Concilio di Trento. Dopo due anni tornò in Italia e a Roma il 2 dicembre 1772 morì. Fu sepolto a Tivoli nella villa che aveva ricevuto in dono da papa Giulio III, dopo che a Ferrara furono tenuti funerali solenni.